Semaine 3 (suite)
Les mutations sont des modifications aléatoires de l'ADN qui touchent une ou plusieurs bases azotées.
Ces mutations peuvent apparaître :
— lors de la réplication
— par modification chimique de l'ADN.
Mutations lors de la réplication. l'activité de l'ADN polymérase peut entrainer des erreurs de réplication qu'on appelle des mésappariements et la mise en place de nucléotides incorrects (1). Cela entraine l'apparition d'une mutation au cours de la réplication suivante (2) qui se maintiendra durant les cycles suivants (3).
Mutations par modifications chimiques. Des modifications chimiques peuvent apparaître dans la molécule d'ADN en dehors des périodes de réplication. Elles peuvent avoir une origine endogène (qui part de l'organisme) ou une origine exogène (mutations induites par un agent mutagène). La fréquence des mutations est augmentée par la présence d'agents mutagènes comme certains rayonnements (UV) ou par des substances dites cancérogènes (benzène, amiante).
Une notion importante est celle de risque relatif par rapport à l'exposition à un agent mutagène. Comme exemple on peut prendre le risque relatif de développer un mélanome (cancer de la peau) par rapport au temps d'exposition aux UV artificiels.
Un mélanome
Une exposition prolongée aux UV provoque l'apparition d'une liaison entre deux thymines si elles sont voisines sur une chaîne d'ADN. On parle alors de dimère T-T.
L'existence de ces dimères provoquent des modifications de la structure de l'ADN durant la réplication qui suit, ces mutations se maintenant au cours du temps. Cette altération des la structure de l'ADN peut entrainer l'apparition d'un mélanome.
Quelques mutations spontanées
En génétique, on appelle les individus ne possédant pas de caractères particuliers, des individus "sauvage". Ainsi lorsque je parle d'une souris "sauvage", ça ne signifie pas qu'elle est plus méchante qu'une autre !
Une souris "sauvage"
L'albinisme est une mutation assez fréquente chez les animaux caractérisée par une absence totale de colorations des poils. La souris blanche de laboratoire est un mutant albinos du type sauvage.
Surnommé, Flocon de neige, le gorille albinos du zoo de Barcelone, était sa mascotte. Il est mort en 2013 à 45 ans (âge canonique pour une gorille) des suite d'un cancer de la peau sans doute causé par l'exposition aux UV du soleil.
Un autre exemple d'albinisme animal est le cas de ce petit koala, phénomène très rare chez les marsupiaux.
Il existe aussi des cas de mélanisme, caractérisé par une couleur uniformément noire des poils. La cas le plus célèbre est celui de la panthère noire.
Une panthère "sauvage"
Une panthère mélanique
L'absence de poil est un autre type de mutation. Chez les souris, la mutation "nude" s'accompagne d'une particulière sensibilité immunologique.
Des souris "nude"
Le chien nu du Mexique encore appelé Xoloitzcuintle est une race très ancienne qui, pour les Aztèques, était un représentant sur Terre du dieu Xolotl, dieu des jumeaux, du crépuscule et du passage dans l'inframonde. Le plus ancien crâne retrouvé, a été daté environ - 1300.
Le chien nu du Mexique
Le chat sphinx, ou chat nu est au contraire une création récente puisque la race a pour origine la découverte d'une portée de chat sans poil issu d'une chatte de gouttière découverte au Canada en 1966. Les standards de la race furent posés en 1985 par un éleveur français à partir d'un chat baptisé Aménophis Clone. Outre son absence de poil, cette race est caractérisée par une tête triangulaire, des grands yeux et des grandes oreilles (un peu E.T, quoi !).
Le chat Sphynx
Semaines 4 + 5
Activité pratique. Mise en place de l'expérience sur la mutation des levures
Une semaine après,l'observation des boîtes permet de constater qu'une exposition trop longue aux UV entraine une baisse du nombre de colonie. On parle de l'effet létal des UV. En revanche, la mutation des colonies rouge (Ade2) ne semble pas liée à une exposition aux UV. il faut alors utiliser les résultats de la littérature pour observer qu'un maximum de mutations est obtenu pour une exposition durant 30 s.
Suspension de levures (x 400)
Observation de quelques mutants de drosophile
La drosophile (Drosophila melanogaster) est une petite mouche très utilisée en génétique pour sa capacité à faire une grand nombre de mutants.
Drosophile de type sauvage
Mutant vestigial (vg)
Mutant white (w)
Les gènes homéotiques ou architectes sont des gènes qui commandent le fonctionnement de nombreux gènes. Ils interviennent dans la mise en place de grandes structures comme le squelette ou les membres chez les vertébrés ou les pattes et les ailes chez les insectes par exemple.
Chez les mutants Ultrabithorax, le thorax s'allonge et on voit chez les indivdus 2 paires d'ailes dont une rabougrie mais nettement visible.
Chez les mutants Antennapédia, les antennes sont rempacées par de courtes pattes.
La thérapie génique
Une maladie génique est provoquée par la mutation d'un gène. Il n'y a pas de traitement pour guérir une maladie génique. En revanche, on peut utiliser des thérapeutiques pour améliorer le confort des malades.
Une des voies actuelles de traitement est la thérapie génique. C'est une technique visant à changer le gène déficient par un "bon gène". Cette technique est sévèrement encadrée par la loi de bioéthique (dernières modifications en 2020) afin d'éviter la tentation de l'eugénisme.
Plusieurs techniques sont utilisées. Elles visent toutes à remplacer le gène déficient par un gène d'intérêt (gène fonctionnel) en utilisant un vecteur viral pour introduire le gène dans l'ADN des cellules-cibles. Bien entendu, le virus choisi doit être sans danger.
Les systèmes de réparation
On a pu constater que le taux d'erreurs dans un ADN nouvellement répliqué était très inférieur au nombre d'erreurs produites produites par l'activité de l'ADN polymérase durant la réplication. Cela ne peut s'expliquer que par l'existence de système de réparation de l'ADN modifié.
Ces systèmes de réparation sont constitués d'enzymes qui travaillent en collaboration et qui sont spécifiques du type de mutations. On peut prendre le cas de l'exposition aux UV et résumer les mécanismes de réparation.
Les types de mutations
une mutation peut se manifester de différente façon :
— mutation par substitution : une paire de nucléotides est remplacée par une autre
— mutation par délétion : une paire de nucléotides est éliminée
— mutation par insertion : une paire de nucléotides est ajoutée à la séquence.
Le devenir d'une mutation : l'exemple de l'anémie de Fanconi
L'anémie de Fanconi est une maladie génétique rare. La moelle osseuse ne produit pas assez de cellules sanguines. Les malades sont de petite taille et souffrent dès l'enfance de fatigue chronique. Elles ont un risque important de leucémie (cancer du sang).
Dans la majorité des cas, la maladie se transmet de génération en génération selon le mode autosomal récessif. Cela signifie que l'allèle responsable de la maladie est porté par un autosome (chromosome non sexuel) et qu'il ne s'exprime que lorsqu'il est porté par les deux chromosomes homologues de la même paire. Lorsque un individu est hétérozygote (porteur d'un allèle "normal" et d'un allèle muté), on dit qu'il est conducteur de la maladie.
Mode de transmission de l'anémie de Fanconi
Cependant, une équipe de chercheurs a découvert dans une famille dont un des enfants était touché par l'anémie de Fanconi que les autres membres de la famille n'étaient ni malades ni conducteurs de la maladie. La mutation provoquant l'anémie de Fanconi est donc apparu spontanément chez le patient.
Arbre généalogique (ou pédigrée) de la famille du patient
Toutes les mutations ne sont pas héréditaires. Lorsqu'elles touchent les cellules somatiques, elles ne sont pas transmises à la génération suivante. En revanche, lorsqu'une mutation touche des cellules de la lignée germinales, elle peut être transmise à la génération suivante.
Mutations germinales et mutations somatiques
Mutations et diversité allélique
Les gènes se présentent sous différentes versions appelées allèles. La diversité des allèles est la résultat de la variabilité des gènes. Dans certains cas, l'apparition d'une mutation donne un avantage à l'individu porteur puis à la population qui l'acquiert par reproduction. Le gène muté devient une forme particulière du gène ou allèle.
Si un allèle se maintient au cours de l'évolution, c'est qu'il présente un intérêt pour l'espèce. L'apparition des allèles AOB de l'hémoglobine entrainant le groupage sanguin a, sans doute, eu un intérêt évolutif. On peut s'en rendre compte avec l'hétérogénéité de la répartition des trois allèles dans la population mondiale.
Diversité allélique de l'hémoglobine. Le type A (acodadn) est la référence. Pour les types B et O, seuls les nucléotides différents sont indiqués.
Répartition des différents allèles dans certaines populations mondiales.
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